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中国科学家倾覆“长寿基因”认知,提出人类胎儿期殒命新诠释

 
分享: 2018-11-10
     

原题目:中国科学家倾覆“长寿基因”认知,提出人类胎儿期殒命新诠释

  1999年,科学家在最简朴的真核生物酿酒酵母中发现了具有延伸寿命的Sir2基因。今后,在小鼠等啮齿类动物中,Sir2的同源基因SIRT6同样被发现有此魔力。自此,SIRT6被科学界奉为经典的“长寿基因”,成为人类掌控朽迈速率的一个热门突破口。

北京时间8月23日破晓,中国科学院干细胞与再生创新研究院等研究团队在国际顶级学术期刊《自然》(Nature)刊发历时3年的一项最新的互助研究结果:首次实现SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除,获得了天下上首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模子。

非人灵长类作为人类的“表亲”,在基础科研和医学研究中具有其他模式生物无可相比的优势。国家良好青年基金获得者、干细胞国家重大科学研究企图首席科学家、中科院生物物理所研究员刘光慧是该项结果的通讯作者之一,他在接受汹涌新闻(www.thepaper.cn)采访时表现,“关于SIRT6这个长寿基因在包罗人在内的灵长类中所起的作用,例如是否可以调治朽迈,此前由于研究手段的限制使得人们无法回覆这个问题。”

有趣的是,这项初衷为剖析长寿基因怎样调治食蟹猴朽迈的研究,最终却倾覆了此前对长寿基因的传统认知。一直致力于通过研究人类加速朽迈疾病的机制来解决诸多老龄化问题的刘光慧等人,这次的注重力从生命终端被拉到了生命的起点:经典“长寿基因”的缺失居然导致食蟹猴在子宫内发育不良并泛起出生后早夭。

首次在非人灵长类猴子身上获得的这一结论,让刘光慧等格外兴奋。“此前在啮齿类等动物中看到的一些“加速朽迈的症状”可能并不完全是“朽迈”的表型;凭据基于食蟹猴的研究效果,SIRT6在胚胎发育早期的缺失可能更多的是延迟了机体的发育。SIRT6缺乏小鼠可能也具有发育迟缓的表型,但可能由于啮齿类和灵长类动物具有较大的种属差异,例如,小鼠具有更长的端粒等,以是SIRT6敲除的小鼠可以在出生后存活4周甚至更长的时间。”

值得注重的是,SIRT6导致食蟹猴子宫内发育迟缓这一点,现在在人类中也有了蛛丝马迹。

就在刘光慧等人的论文揭晓前不久,美国有研究团队在《基因与发育》(Genes & Development)发文,该研究团队通过筛查流产胎儿发现,在人类SIRT6基因上的功效突变也会引起胎儿子宫内生长发育迟缓,最终在晚期引起胎儿殒命。

刘光慧表现,“这现实上同我们在猴子身上看到效果很是类似,很好地佐证了我们的结论。” SIRT6敲除猴子模子或可以为人类围产期致死综合征的发病机理提供新的研究途径。

除刘光慧之外,该研究的通讯作者还包罗中科院动物研究所李伟研究员和胡宝洋研究员。中科院生物物理研究所张维绮研究员,中科院动物研究所万海峰助理研究员、冯桂海副研究员和曲静研究员为配合第一作者。中国干细胞与生殖研究领域权威、中科院动物研究所研究员、中科院院士周琪也到场并指导了此项研究。

让食蟹猴损失长寿基因

Sirtuin卵白家族本质上是一类从酵母到人类高度守旧的去乙酰化酶,其备受关注源于和人类孜孜以求的长寿扯上了关系。

除酿酒酵母之外,线虫、果蝇,直至到更高等一点的小鼠,科学家均发现有Sir2的同源基因存在。而在哺乳动物细胞里,现在已知的Sir2同源基因有7个,即SIRT1至SIRT7。

信赖红酒有助长寿的人或许对SIRT1并不生疏。有研究者以为,红酒中包罗的白藜芦醇(Reseratrol)能够通过激活SIRT1来使得哺乳动物寿命延伸。2008年,英国制药巨头葛兰素史克(GSK)还支付7亿多美元购得SIRT1药物开发的一项手艺。只管云云,白藜芦醇的作用机制和疗效在科学界还存在着一定的争议。

相比于SIRT1,人们以为SIRT6在朽迈和寿命调控中同样具有主要的作用。SIRT6敲除小鼠寿命会缩短,体现出加速朽迈的特点,例如皮下脂肪缺失,脊柱弯曲、骨量淘汰、端粒缩短等。人们信赖,SIRT6对于哺乳动物来说是一个经典的"长寿卵白”,具有调控机体朽迈的作用。

刘光慧表现,“现在人们普遍应用的SIRT6敲除小鼠早衰模子具有主要的科学价值,不仅可以用于研究啮齿类动物朽迈的纪律,而且人们可以使用这个模子举行药物筛选和评价。具有延伸早衰小鼠寿命活性的化合物可能对于人类朽迈性疾病的防治具有提醒和借鉴意义。”

然而,受限于基因编辑手艺等缘故原由,SIRT6这一主要的调控朽迈的开关此前从未在猴子某人类身上被科学家随意开启或关闭。此前在2016年,刘光慧团队仅在人类间充质干细胞中通过基因编辑敲除SIRT6,并视察到SIRT6的缺失确实能够导致人干细胞稳态失衡。

“高效、彻底地在猴子体内敲除特定基因的手艺难度很是大,迄今为止还没有敲除任何朽迈和长寿基因的消息来源。”论文配合通讯作者李伟研究员提到,“需要在胚胎发育早期运用很是高效的CRISPR手艺,这样才气洁净地敲掉SIRT6基因,使之后发生的机体的所有细胞都不再有这个基因。”

基因敲除食蟹猴发生示意图。

而在此番研究中,李伟和刘光慧等人借助高效CRISPRCas9基因编辑手艺最终乐成获得SIRT6全身敲除的食蟹猴。

研究团队共制备98个食蟹猴受精卵, 其中48个发育、形态学正常的基因敲除胚胎被移植到12只代孕猴子中。有4只代孕猴子受孕乐成,其中3只完成了约莫165天的有身周期,每只均生下一只小母猴。另一只在有身中期流产了一只公猴。

“早产儿”仅存活数小时

根据实验企图,研究团队将会花上比在小鼠等模式动物身上多得多的时间来视察食蟹猴的“早衰”。究竟,若是一只猴子的寿命能到达20余年,乐观一点的话,研究团队希望在猴子出生后的1年至数年后能视察到加速朽迈的迹象。

不外,这些实验预期在SIRT6基因敲除食蟹猴出生后的数小时后即被完全打破节奏。

论文中提到,SIRT6敲除猴子出生时显着偏小,体重比野生型新生猴子约轻3.5倍,相当于这些野生型新生猴子在2-4个月胎龄时的巨细。

“寿命只有几个小时,这些刚出生的SIRT6敲除的猴子很是小,发育速率险些减慢了一倍,但它们照旧足月生产出来了。这些“早产”的猴子在出生后是不能很好存活的,各器官组织都远没有到达可以在母体外存活的成熟度。”李伟表现。

也就是说,SIRT6敲除导致食蟹猴在子宫内泛起了全身发育迟缓,导致类似“早产”而无法在出生后生活。

出生巨细、体重差异比力。

论文配合通讯作者胡宝洋提到,“我们检测了SIRT6敲除的所有食蟹猴,在基因组和表观基因组水平都没有发现任何“加速朽迈”的特征,相反看到了越发不成熟的发育早期状态。而皮下脂肪淘汰,骨密度淘汰,肠上皮受损等在SIRT6敲除小鼠中被以为是加速朽迈的特征,我们在SIRT6敲除食蟹猴身上同样也看到了。不外,2-4个月胎龄的野生型猴子也具有类似的表型,说明这些未必是朽迈的特征。”

胡宝洋以为,或许科学家们在小鼠身上看到的相关异常并不完全是加速朽迈, SIRT6在食蟹猴中的缺失阻滞了器官的发育,发育的时钟被拨回到胎儿期的特定阶段。“我们在猴子里视察到的许多征象与小鼠都不太一致。”

此外,同新生的野生型猴子相比,SIRT6敲除食蟹猴的脑更小,大脑和小脑半球的皮质层更薄,类似于野生型猴的胎儿。研究团队以为,基于这些数据,SIRT6可能是食蟹猴脑发育历程中神经干细胞分化的要害调控开关,SIRT6的缺失会推迟神经元的成熟。

研究团队随后在分子机制层面诠释已有的结论。他们比力了SIRT6敲除食蟹猴和野生型新生猴子7种器官中全基因组RNA的表达,判定出至少在一种器官中,两者存在着多达11001个基因表达的差异。其中在至少四种器官中,有1026个基因表达存在差异。

而在所有存在表达量差异的基因中,长链非编码核糖核酸 H19(最早被判定出的印迹基因之一,印记基因被以为与发育和许多疾病相关)上调最为显着,在SIRT6敲除食蟹猴脑部的表达量是野生型新生猴子的27.5倍。

而此前有研究已经得出结论,H19表达在胚胎发育历程中对包罗大脑在内的各组织发育具有很是要害的作用。

在人类中会怎样?

在猴模子中,敲除经典“长寿基因”SIRT6带来了倾覆性的新认知,那若是进一步延伸到人类,效果又会怎样?人类的“表亲”是否资助准确预演了却果?

在研究朽迈调控的同时恒久研究干细胞的刘光慧想到的是对人类干细胞“动刀”。研究团队接纳TALEN基因编辑手艺获得SIRT6敲除的人类胚胎干细胞,在细胞造就皿中进而将这种万能的“种子细胞”诱导分化成神经前体细胞。

“我们使用现有的成熟的研究平台,可以通过对人的干细胞举行基因组编辑,进而研究定卵白对人类干细胞或终末分化细胞稳态的影响。”刘光慧提到,和众多致力于建设非人灵长类疾病模子的团队差别,他们更关注于将食蟹猴研究中发现的生物学纪律在人类干细胞中系统加以深入进一步研究和验证。

研究团队在人类神经干细胞中获得了和在SIRT6敲除食蟹猴脑中类似的结论。SIRT6敲除的神经前体细胞体现入迷经元分化的延迟,研究职员未能在显微镜下看到成片毗连的特征性神经元网络。进一步发现,SIRT6敲除的人类神经细胞中也具有较高的H19转录本水平。

人类干细胞神经分化比力。

接下来的问题是,若是要疏通所谓的“通路”,研究团队必须还要回覆SIRT6是否直接控制H19表达?研究团队最终发现,受SIRT6调控的乙酰化组卵白H3K56ac(组卵白H3第56位赖氨酸残基乙酰化修饰)在其中是中心一环。

正常情形下,SIRT6能联合到H19上游的印记调控区,SIRT6作为一种组卵白去乙酰化酶可以使得组卵白去乙酰化,从而导致H19转录缄默沉静。由此在神经分化的历程中,H19转录水平并不会特殊高,神经分化法式保持正常。

研究团队称,这也就意味着,SIRT6可以通过介导H19印记调控区的组卵白去乙酰化来反式抑制H19的表达。

然而,在 SIRT6敲除的人类神经前体细胞模子中,看到的一个效果就是SIRT6的缺乏使得H3K56ac增多,同时还陪同有更多的H19转录的反式激活因子CTCF。这些因素都导致H19升高,从而抑制神经分化。

现实上,在SIRT6敲除食蟹猴中同样视察到,H3K56ac在多种组织中均增添。和上述结论一致的是,SIRT6敲除食蟹猴中H19的表达因此而大幅增添。

SIRT6-H3K56ac-H19通路。

SIRT6-H3K56ac-H19这条通路在实验室条件下的人类干细胞模子中被拼接完整。而在人体中,这条通路现实上也在若隐若现。

此前有研究证实,H19在人体中过量表达被证实和银罗素综合征(SRS)相关。银罗素综合征又称先天侏儒症,发病率只有十万分之一,它的特点即是严重的子宫内和出生后生长发育迟缓。

同样有力的一点是,2018年3月,《基因与发育》揭晓美国科研团队的一项结果显示,人类中SIRT6的功效突变(D63H)会引起胎儿子宫内生长发育迟缓,最终在晚期引起胎儿殒命。

刘光慧表现,“该研究团队主要通过筛查流产的胎儿,发现有某些胎儿携带有SIRT6单点突变,而突变位点恰好是去乙酰化酶的活性位点,他们看到的包罗神经系统发育迟缓等表型,现实上跟我们在食蟹猴中看到的很类似,很是好地佐证了我们的发现。”

刘光慧以为,研究团队建设了一个全新的人类出生前发育迟缓(围产期致死)综合征的研究系统。“SIRT6作为表观遗传因子可以调治灵长类动物的出生前发育,而在临床上,我们的发现有助于深入明白因子宫内发育迟缓而导致胎儿流产或新生儿殒命的分子基础。接下来更为主要的科学问题是,在临床上有几多胎儿发育迟缓的病例与SIRT6基因的突变有关,我们怎样生长有用的生物医学手段举行干预和治疗?”

作者:汹涌新闻 贺梨萍

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